La moda tossicomanica degli oppioidi sintetici

La moda tossicomanica degli oppioidi sintetici

 

Profili giuridici

Da circa un secolo, l'eroina viene sintetizzata per finalità terapeutiche, sicché gli oppiacei sintetici sono di uso comune in medicina, soprattutto per finalità analgesiche ed anestetiche. Nel 2009, in Europa, circolavano circa una cinquantina di oppioidi da sintesi, molti dei quali abusati per finalità tossico-voluttuarie.

L'oppiaceo sintetico maggiormente diffuso è il metadone, sintetizzato in Germania nel 1937 e noto con i nomi commerciali di Polamidon, Eptadone e Dolophine. Il metadone è utilizzato in oncologia come analgesico, ma è noto soprattutto nella terapia “a scalare” per la disintossicazione dall'eroinomania. Cass., sez. pen. I, 7 ottobre 2004, n. 41416 afferma che, ex Art. 94 TU 309/90, il metadone può stare alla base dell'”affidamento in prova”, purché congiunto “ad un contemporaneo sforzo di recupero sociale del condannato”, anche se tale Sentenza del 2004 ammette la non indispensabilità assoluta di questa sostanza all'interno del percorso riabilitativo dell'eroinomane infrattore. In buona sostanza, il metadone è un narcotico che mitiga il dolore durante le crisi d'astinenza. Attualmente, specie in Svizzera, la terapia metadonica è stata considerata demodée ed inidonea; per cui, è aumentato il ricorso alla buprenorfina.

L'oppiaceo sintetico più abusato è il fentanil, legalmente somministrato come antidolorifico nei casi di tumore, dolori cronici e prima di interventi chirurgici invasivi. Il fentanil è 100 volte più potente della morfina. Tuttavia, al di fuori dell'uso medico, il fentanil è abusato come stupefacente, come confermato da Cass., sez. pen. VI, 37522/2021, la quale parla di “prescrizioni non […] giustificate da un'ordinaria terapia del dolore”. Esiste, infatti, la problematica di ricette mediche false e di farmacisti compiacenti. P.e., nella Giurisprudenza di merito, Corte assise Massa 27/07/2020 ha ipotizzato, a carico di un medico antiproibizionista, la fattispecie della “agevolazione del suicidio” per aver concesso al paziente fentanil senza finalità autenticamente analgesiche. Devastante, poi, è l'assunzione contemporanea di fentanil e bevande alcoliche (Cass., sez. pen. IV, 4906/2020).

Sotto il profilo criminologico, come osservato nei Lavori Preparatori di DM Salute 12/10/2018, “vi sono altre sostanze analoghe, disponibili sul mercato [semi]illegale ed utilizzate in sostituzione dell'eroina, con conseguenze che possono essere mortali, sintetizzate per aggirare il divieto internazionale sulla molecola Fentanil. Questo crea motivo di allarme socio-sanitario, poiché alcuni derivati possiedono potenza notevolmente superiore alla molecola originale e gli utilizzatori, che non sanno esattamente cosa stanno assumendo, possono essere soggetti facilmente a depressione respiratoria, per l'elevata potenza su recettori oppiacei

L'ocfentanil è un derivato del Fentanil sintetizzato negli Anni Novanta del Novecento e rivelatosi, nonostanti le aspettative, altrettanto pericoloso della molecola originale. Negli Anni Duemila, l'ocfentanil non è più utilizzato in medicina come farmaco ed è una sostanza d'abuso altamente tossica

Anche il carfentanil deriva dal Fentanil ed è, in epoca attuale, l'oppiaceo più potente che si conosca. Esso è stato sintetizzato, per la prima volta, nel 1976, è 18.000 volte più potente della morfina e 10.000 volte più psicoattivo del Fentanil. Nel Regno Unito, il carfentanil, misto all'eroina, ha cagionato centinaia di overdoses mortali. Pertanto, in Italia, il Ministero della Salute, con DM 12/10/2018, ha inserito la suddetta sostanza nella tabella I del TU 309/90

Molti altri fentanili sono stati incasellati nella tabella I del TU 309/90 a cura del Ministero della Salute con DM 30/06/2020, in vigore dal 28/07/2020. Si tratta di sostanze pericolose e migliaia di volte più potenti della molecola originale del Fentanil. Esse provocano insufficienza respiratoria già a basse dosi.

 

I Fentanili

Principalmente, il fentanil ed i fentanili sono farmaci anestetici. Come notato da Ellis & Kruhlak & Kim & Hawkins & Stavitskaya (2018)[1] “i derivati del fentanil sono potenzialmente innumerevoli, grazie al fatto che lo scheletro-base del fentanil ha perlomeno 5 posizioni in cui è possibile introdurre varianti chimiche mantenendone l'azione desiderata, ovvero quella agonista sui MOR (Mu Opiate Receptors)”. I fentanili maggiormente noti, per l'uso umano, sono l'alfentanil, il sufentanil ed il remifentanil.

Ad uso veterinario, esiste pure il carfentanil, mentre il lofentanil è sttao sintetizzato ma mai messo in commercio. Secondo Abdulrahim & Bowden (2018)[2] sono poco analizzati, ancorché assai pericolosi, l'acetilfentanil, l'acriloilfentanil, l'alfametilfentanil, il 3-metilfentanil, il butirrilfentanil, il furanilfentanil, il tetraidrofuranilfentanil, il ciclo pentilfentanil e l'ocfentanil, i quali cagionano spesso overdose. Negli Anni Sessanta del Novecento, la casa farmaceutica Janssen intendeva sviluppare, con il fentanil, un anestetico talmente potente da poter essere utilizzato in dosi minimali, dunque potenzialmente non recanti a depressione respiratoria. In effetti, Janssen (1982)[3] nota che “nell'animale da esperimento, l'indice terapeutico degli oppioidi (ossia il rapporto tra la LD50, dose letale, e la ED50, dose efficace in metà degli animali, è tanto migliore quanto maggiore è la potenza del farmaco. P.e., per via endovenosa, il rapporto risulta approssimativamente 67 per la morfina, 200 per l'alfentanil, 333 per il fentanil e fino a 2000 per il sufentanil”. Analogo è il parere di Poklis (1995)[4].

La normalità terapeutica del fentanil è sottolineata anche da Mather (1983)[5], secondo cui “nelle mani dell'anestesista, in dosi controllate e in presenza di farmaci e apparecchi rianimatori, il fentanyl ed i suoi derivati sono ampiamente utilizzabili in chirurgia, soprattutto perché hanno effetti minimi sulla funzionalità e sulla stabilità dell'apparato cardiovascolare, e sugli ormoni dello stress”. Tuttavia, come evidenziato da Poklis (ibidem)[6] verso la metà degli Anni Settanta del Novecento, iniziarono gli abusi per finalità non medico-anestetiche. Come nel caso dell'eroina, i fentanili agiscono sui MOR e la dose letale, nell'essere umano, è di circa 2 mg. Come rimarcato da Taylor (2005)[7], “la più importante differenza tra fentanil ed eroina, ed ancor più morfina, è di natura farmacocinetica, ed è dovuta al fatto che il fentanil è molto più liposolubile. Il fentanil si distribuisce nei lipidi circa 1000 volte di più della morfina ed in questa maniera riesce a superare in modo molto più veloce le barriere organiche come cute, mucose e barriera ematoencefalica […].

P.e., in test di analgesia sul ratto, il fentanil è quasi 300 volte più potente della morfina”. Mather (ibidem)[8] ha monitorato effetti simili sul coniglio. Di solito, il fentanil esce presto dal sistema nervoso centrale, mentre l'eroina ha un'emivita più lunga, ma molto dipende dalla costituzione genetica del singolo assuntore, così come osservato da Comer & Cahill (2018)[9], In buona sostanza, il fentanil è pur sempre un oppiaceo, sebbene sintetico, in tanto in quanto, come messo in risalto da Yeadon & Kitchen (1988)[10], “una volta nel cervello, il legame della maggior parte dei fentanili con il loro recettore è abbastanza simile a quello degli oppiacei naturali. L'affinità di legame del fentanil con i [recettori] MOR è analoga a quella della morfina, ossia, a concentrazioni simili, fentanil e morfina legano una percentuale simile di MOR.

Sufentanil e carfentanil hanno affinità maggiore e, quindi, si legano a concentrazioni inferiori, ciclopropilfentanil e butirrilfentanil a concentrazioni simili, alfentanil e isobutirrilfentanil a concentrazioni superiori, per quanto tutti entro un ordine di grandezza in più o in meno rispetto alla morfina”. Tuttavia, come sperimentato da Xu & Kim & Zhu & Weber & Jacobson & Rice (1991)[11] il 3-metil-fentanil ed il lofentanil “hanno un legame pseudo-irreversibile con i MOR e si comportano come la buprenorfina, quindi, a differenza del fentanil, prolungano la loro azione per svariate ore, aumentandone ulteriormente la pericolosità”. Anche Adams & Paronis & Holtzman (1990)[12] insistono sull'estrema potenza dei fentanili, che, nell'animale da esperimento, sono 8 volte più potenti della morfina e 2 volte più psicoattivi del metadone”.

L'estrema dannosità non terapeutica dei fentanili è sottolineata pure da Comer & Cahill (ibidem)[13], a parere dei quali “gli effetti cellulari del fentanil differiscono in parte da quelli della morfina. Le principali vie di trasduzione del segnale innescato dal legame dell'agonista con il MOR sono due, una dipendente da GMP ciclico ed una da una proteina della beta-arrestina. Mentre la morfina agisce prevalentemente sul GMP ciclico, il fentanil attiva di più la via della beta-arrestina, coinvolta, tra l'altro, nell'internalizzazione dei MOR e nella depressione respiratoria. Inoltre, il fentanil rimane efficace anche in soggetti portatori di una mutazione congenita del MOR, chiamata OPMR1, che è ritenuta essere causa di una riduzione dell'efficacia della morfina soprattutto nel suo aspetto gratificante”. Il “piacere” veicolato dal fentanil è stato indagato pure da Comer & Sullivan & Whittington & Vosburg & Kowalczyk (2008)[14], ovverosia: “in esperimenti di laboratorio, volontari consumatori di eroina considerano equivalenti, in termini di gradimento complessivo (good effect) dosi acute di fentanil di 0,25 mg, di eroina di 12,5 mg e di morfina o ossicodone di 50 mg, con un rapporto 1:50:200 tra le varie sostanze”. Tuttavia, secondo Carroll & Marshall & Rich & Green (2017)[15] “l'esperienza soggettiva con il fentanil, generalmente, non è troppo gradita dai consumatori, poiché la repentina salita e discesa degli effetti e l'eccessiva potenza comportano una mancanza di gradualità che non dà il tempo di godere delle sensazioni piacevoli derivate dall'oppioide”. Del pari, Mayer & Boyd & Collins & Kennedy & Fairbairn & McNeil (2018)[16] hanno rilevato che i fentanili provocano meno piacere, nel tossicomane, rispetto agli oppiacei tradizionali “poiché, a differenza di quanto accade con l'eroina, l'incoscienza arriva all'improvviso, senza far sperimentare le attese sensazioni piacevoli per un tempo soddisfacente”.

D'altra parte, Ciccarone & Ondocsin & Mars (2017)[17] notano che i fentanili cagionano ben presto “nausea, vomito, arrossamento del volto, formicolii (spilli), parestesie al collo e alla nuca, visione confusa e dispnea”. Anzi, in Duru & Pawar & Barash & Miller & Thiruselvam & Haut (2018)[18], “si sospetta che il consumo di fentanil possa essere associato anche ad amnesia anterograda da sofferenza bilaterale dell'ippocampo e del pallido”. Oppure ancora, Solis & Cameron & Kiyatkin (2017)[19] hanno verificato che “una moderata quantità di fentanil (10%) addizionata all'eroina dà luogo, negli esperimenti sull'animale, ad un sinergismo con potenziamento, con profonda e prolungata ipossia cerebrale, a differenza della sola eroina o del solo fentanil”. Anche in Bijral & Hayhurst & Bird & Millar (2018)[20] i tossicodipendenti tendono a preferire oppiacei non sintetici.

 

Gli effetti tossicologici del fentanil

Come osservato da Mayer & Boyd & Collins & Kennedy & Fairbairn & McNeil (ibidem)[21], “a valle degli effetti, la breve durata d'azione del fentanil comporta la comparsa di sintomi astinenziali più precoci e pronunciati di quelli da eroina”. Del pari, Abdulrahim & Bowden (ibidem)[22] notano che “[il fentanil] induce il consumatore al redosing, ossia a ripetere la somministrazione più volte in poco tempo, potenziandone gli inconvenienti sanitari e sociali”.

Di solito, come evidenziato da Carroll & Marshall & Rich & Green (ibidem)[23] gli assuntori preferiscono la forma del fentanyl-laced heroin, “ovvero miscele fentanil-eroina, che associano il rush intenso del primo alla tenuta dell'effetto della seconda, con la capacità del fentanil di superare la tolleranza acquisita agli oppioidi da strada o alla terapia agonista, in modo da continuare a sentire [il piacere della] sostanza”. D'altra parte, anche gli operatori sanitari faticano a contrastare gli effetti avversi del fentanil, in tanto in quanto, come asserito da Greenwald & Roehrs (2005)[24], “la maggior potenza del fentanil rispetto all'eroina è direttamente causa della maggior frequenza di overdose. L'overdose da fentanil è immediata, proprio per il veloce transito della barriera ematoencefalica, e il passaggio dallo stato di incoscienza alla depressione respiratoria ed alla morte è altrettanto rapido. Con le overdoses da eroina siamo abituati ad avere un certo tempo per intervenire, mentre il ritmo respiratorio va via via rallentando, nel peggiore dei casi 20-30 minuti, ma più spesso anche 60-90 minuti prima dell'arresto cardiaco; con il fentanil, invece, la transizione dalla coscienza all'insufficienza respiratoria può essere di secondi o di pochi minuti, senza dare un tempo sufficiente per l'arrivo dei soccorsi”.

Somerville & O'Donnell & Gladden & Zibbell & Green & Younkin (2017)[25] mettono in risalto che i sintomi tipici dell'overdose da fentanil sono “immediata cianosi delle mucose, rantoli respiratori, schiuma alla bocca ed alterazioni comportamentali nonché confusione mentale […] In circa la metà dei casi si riscontra un decesso estremamente rapido, caratterizzato da livelli bassi o nulli del norfentanil nei fluidi biologici, poiché il fegato non ha il tempo di metabolizzare il farmaco prima della morte; ciò è associato alla comparsa di una rigidità muscolare generalizzata che coinvolge anche i muscoli del torace e rende impossibile la residua attività respiratoria”. Tale “ipertono muscolare” è stato individuato, per la prima volta, da Hamilton & Cullen (1953)[26] ed è normale nell'uso anestesiologico del fentanil, che può essere “corretto” solo con la succinilcolina, la quale, come afferma Rosenberg (1977)[27] “non intacca la profondità dell'anestesia”. Molti tossicologi anglofoni hanno rilevato che gli oppioidi poco liposolubili e l'eroina, a differenza del fentanil, non intaccano il tono muscolare.

Sempre a tal proposito, Streisand & Bailey & Le Maire & Ashburn & Tarver & Varvel (1993)[28] reputano che “a parità di dose e livelli ematici di fentanil, l'ipertono muscolare si riscontra in circa metà dei soggetti sperimentali, specie quelli con maggior tono vagale indicato da minore frequenza cardiaca, ed è associato a perdita di coscienza, apnea, rigidità della parete toracica e addominale, flessione del collo e degli arti superiori ed estensione di quelli inferiori”. Mayer & Boyd & Collins & Kennedy & Fairbairn & McNeil (ibidem)[29] fanno notare che, per i soccorritori, è indispensabile sapere se il paziente in overdose abbia assunto fentanil oppure eroina. P.e., un oppioide vegetale provoca una flaccidità muscolare che nulla ha a che vedere con i fentanil-derivati. Rzasa Lynn & Galinkin (2018)[30] specificano che, in sede di pronto soccorso, “per risolvere la depressione respiratoria spesso sono necessarie dosi di naxolone maggiori di quelle di comune impiego nelle overdoses di eroina, sia per via endo-venosa (4-6 fiale da 0,4 mg anziché 1-2) sia per via endo-nasale. E' stato ipotizzato che la necessità di maggiore quantità di naxolone possa, in parte, dipendere dalla competizione tra naxolone e fentanil per il meccanismo di trasporto entro la barriera ematoencefalica. Miller & Stogner & Miller & Blough (2018)[31] riservano un discorso specifico all'acetilfentanil, “che, nell'intossicazione acuta, può portare a midriasi, oltre che a miosi, nonché agitazione, delirium e ipertermia […] . La sua potenza è stimata 15 volte maggiore di quella dell'eroina […] ma esso è descritto dagli utilizzatori come troppo forte e caratterizzato da una sensazione irresistibile di rallentamento del battito cardiaco e scivolamento verso l'incoscienza, tanto che molti [tossicomani] affermano di non voler più farne uso”.

Pericoloso è pure l'acfentanil, responsabile del primo decesso in Italia cagionato da oppioidi sintetici, come documentato da Casati & Minoli & Angeli & Ravelli & Crudele & Orioli (2018)[32]. Anzi, secondo Quintana & Ventura & Grifell & Palma & Galindo & Fornìs (2017)[33] l'ocfentanil “ha un effetto più stimolante che euforizzante”, con un'elevata possibilità di overdose. Devastante, come ricordato da Avon (2018)[34], è anche il furanilfentanil, che ha cagionato la seconda overdose mortale da fentanili nota in Italia.

Simile è pure il ciclopropilfentanil, micidiale negli effetti ancorché poco studiato. Per Cole & Dunbar & McIntire & Regelmann & Slusher (2015)[35] spesso è letale il butirrilfentanil, “sovente associato a lesioni polmonari come emorragia alveolare ed emottisi” Interessante è anche quanto evidenziato da Haymerle & Fahlman & Walzer (2010)[36], ovverosia “il carfentanil è tanto potente da richiedere dosi massicce di naxolone per revertirne l'effetto, stimato fino a 2 mg/Kg, e per questo ben poco maneggevoli, tanto è vero che in caso di rischio professionale di intossicazione acuta viene usato il naltrexone in infusione per uso veterinario a dosi di 50-100 mg totali

Molti oppiacei sintetici sono stati tolti dal mercato legale a motivo della loro acuta tossicità scarsamente terapeutica. P.e., Gerace & Salomone & Luciano & Corcia & Di Vincenti (2018)[37] hanno analizzato lo U-47700 detto Pink e brevettato dalla casa farmaceutica Upjohn. Detto farmaco, illegalmente assunto, ha cagionato un'overdose mortale in Italia. Esso si assume via spray nasale. Sharma & Hales & Rao & Nic Daeid & McKenzie (2018)[38] hanno evidenziato che “la popolarità di U-47700 è attualmente in fase calante, dal momento che esso è ormai proibito in vari Paesi del mondo, compresa la Cina, ove è localizzata la maggior parte dei laboratori clandestini di sintesi”. Dall'U-47700 sono nati, per sintesi chimica, anche l' U-48800 e l' U-49900, poco apprezzati dai fentanil-dipendenti a causa degli eccessivi effetti collaterali. Da segnalare è l'AH-7921, della casa farmaceutica Allen & Hambury. L'AH-7921 reca un effetto piacevole simile a quello dell'eroina, ha una lunga emivita e produce effetti in dosi tra i 5-25 mg. Diffuso è l'MT-45, agonista MOR, agonista parziale DOR, ma inattivo sui KOR-1. E' stato analizzato da Baumann & Majumdar & Rouzic & Hunkele & Uprety & Huang (2018)[39].

L'overdose da MT-45 è 11 volte più potente di quella da morfina. L'MT-45 provoca perdita dell'udito, cataratta, leuconichia striata, follicoliti e dermatiti con alopecia. Esiste pure il Tramadolo, legalmente utilizzato come farmaco in Cina, Ucraina, Irlanda del Nord, Medio Oriente ed Africa, ove ha pure impieghi di carattere veterinario. Il Tramadolo ha effetti sedativi ed antidolorifici ed è illecitamente spacciato per aumentare la resistenza fisica. Siffatto farmaco è pericoloso in tanto in quanto esso altera l'equilibrio ordinario della serotonina e della noradrenalina. Di solito, il Tramadolo non provoca overdose, ma altera l'attività serotoninergica del cervello, generando dipendenza ed alterazioni del tono dell'umore. Infine, va citato l'ossicodone, farmaco semi-sintetico derivato dalla tebaina del papavero da oppio. È abusato, senza regolare ricetta medica, negli USA, ma anche in Italia. L'ossicodone ha un effetto simile a quello dell'eroina, ma provoca meno overdose e genera un piacevole effetto analgesico.